انسولین ، گلوکاگون و دیابت قندی لوزالمعده علاوه بر اعمال گوارشی خود دو هورمون مهم انسولین   insulin وگلوکاگون glucagon را نیز ترشح می کند که برای تنظیم طبیعی متابولیسم گلوکز، لیپید و پروتئین جنبه ی حیاتی دارند.اگر چه لوزالمعده هورمون های دیگری را از قبیل آمیلین،سوماتوستاتین و پلی پپتید پانکراسی را ترشح می کند اعمال آن ها به همان خوبی تعیین نشده اند. هدف عمده ی بحث شرح نقش فیزیولوژیک انسولین ، گلوکاگون و فیزیوپاتولوژی بیماری ها به ویژه دیابت قندی است که از ترشح یا فعالیت غیر طبیعی این هورمون ها ناشی می شود. تشریح فیزیولوژیک لوزالمعده- لوزالمعده از دو نوع بافت اصلی تشکیل شده است: (1) آسینوس ها که شیره های گوارشی به داخل دوازدهه ترشح می کنند و (2) جزایر لانگرهانس که انسولین و گلوکاگون را مستقیما به داخل خون ترشح می کنند. لوزالمعده انسان حدود 1 تا 2 میلیون جزایر لانگرهانس دارد که هر کدام فقط 3/0  میلیمتر قطر داشته و در اطراف مویرگ های کوچکی سازمان بندی شده اند و هورمون های خود را به داخل این مویرگ ها ترشح می کنند. جزایر لانگرهانس محتوی سه نوع سلول عمده یعنی سلول های آلفا، بتا و دلتا هستند که توسط شکل و خواص رنگ آمیزیشان  از یکدیگر تمیز داده می شوند. سلول های بتا که حدود 60 درصد کلیه ی سلول ها را تشکیل می دهند به طور عمده در وسط هر جزیره قرار دارند و انسولین و آمیلینamylin ترشح می کنند که هورمونی است که غالبا به طور موازی با انسولین ترشح می شود اگرچه عمل آن روشن نیست. سلول های آلفا که حدود 25 درصد تمام سلول ها را تشکیل می دهند گلوکاگون ترشح می کنند. سلول ها های دیتا که حدود 10 درصد کل سلول ها را تشکیل می دهند سوماتوستاتین ترشح می کنند. علاوه برآن لااقل یک نوع سلول دیگر موسوم به سلول های PP به تعداد اندک در جزایر وجود دارند و هورمونی با عمل مشکوک موسوم  به پلی پپتید پانکراسی ترشح می کنند. ارتباط متقابل نزدیک میان این انواع سلولی در جزایر لانگرهانس ارتباط سلول به سلول،کنترل مستقیم ترشح بعضی از هورمون ها توسط سایر هورمون ها را امکانپذیر می سازد. به عنوان نمونه ،انسولین ترشح گلوکاگون را مهار می کند، آمیلین ترشح انسولین را مهار می کند،و سوماتوستاتین ترشح انسولین و گلوکاگون هر دو را مهار می کند.    انسولین واثرات متابولیک آن انسولین نخستین بار توسط بانتینگ و بست در سال 1922 از لوزالمعده مجزا شد و تقریبا  یک شبه پیش آگهی بیمار مبتلا به دیابت شدید را از وخامت سریع و مرگ به یک شخص تقریبا طبیعی تغییر داد. از نظر تاریخی انسولین همیشه به "قند خون" ارتباط داده شده و در واقع اثرات عمیقی روی متابولیسم کربوهیدرات ها دارد. با این وجود ، ناهنجاری های متابولیسم چربی هستند که می توانند موجب حالاتی از قبیل اسیدوز و آرتریوسکلروز شوند که علل معمولی مرگ بیمار دیابتی به شمار می روند. همچنین در بیماران مبتلا به دیابت طولانی ، کاهش توانایی برای سنتز پروتئین ها منجر به تلف شدن بافت ها و نیز اختلالات عملی سلولی متعدد می گردد. بنابراین آشکار است که انسولین روی متابولیسم چربی ها و پروتئین تقریبا به همان اندازه ی متابولیسم کربوهیدرات ها تاثیر دارد. انسولین هورمونی است که با فراوانی انرژی همراه است به تدریج که در ادامه بحث انسولین را شرح می دهیم روشن خواهد شد که ترشح انسولین با فراوانی انرژی همراه است به این معنی که هنگامی که مقدار فراوانی غذاهای انرژی دهنده به ویژه مقادیر بیش از حد کربوهیدرات ها در رژیم وجود دارد انسولین به مقدار زیاد ترشح می شود. انسولین به نوبه ی خود نقش مهمی در انبار کردن انرژی اضافی بازی می کند.در مورد زیادی کربوهیدرات ها ، انسولین موجب انبار شدن آن ها به صورت گلیکوژن به طور عمده در کبد و عضلات می شود. همچنین تمام کربوهیدرات های اضافی که نمی توانند به صورت گلیکوژن انبار شوند بر اصر عمل تحریکی انسولین به چربی ها تبدیل شده و آن ها نیز در بافت چربی انبار می شوند. در مورد پروتئین ها انسولین یک اثر مستقیم در پیشبرد جذب اسیدهای آمینه توسط سلول ها وتبدیل آن ها به پروتئین ها دارد.علاوه برآن ، انسولین تجزیه ی پروتئین هایی را که از قبل در سلول ها وجود داشته اند مهار می کند. ساختار شیمیایی انسولین انسولین یک پروتئین کوچک بوده و انسولین در انسان یک وزن مولکولی 5808 دارد.انسولین از دو زنجیر اسیدآمینه تشکیل شده که توسطدو انتصال دی سولفیدی به یکدیگر متصل شده اند.در صورتی که این دو زنجیر اسیدآمینه از یکدیگر جدا شوند فعالیت عملی مولکول انسولین از بین می رود. انسولین در سلول های بتا توسط ماشین سلولی معمولی برای سنتز پروتئین، سنتز می شود و این عمل با ترجمه ی RNA مربوط به انسولین توسط ریبوزوم های چسبیده به رتیکولوم آندوپلاسمیک شروع شده و یک پره پروهورمون انسولین تشکیل می دهد.این پره پروهورمون ابتدایی دارای وزن مولکولی حدود 11500 بوده اما در رتیکولوم آندوپلاسمیک قطعه ای از آن کنده شده و یک پروانسولین با وزن مولکولی حدود 9000 تشکیل می شود.قسمت اعظم پروانسولین قبل از این که در گرانول های ترشحی بسته بندی شود و در دستگاه گلژی باز هم کوتاه تر شده و انسولین قطعات پپتیدی تشکیل می دهد. اما باید دانست که حدود یک ششم فرآورده ی ترشح شده ی نهایی کماکان به شکل پروانسولین است. پروانسولین عملا هیچگونه فعالیت انسولین ندارد. هنگامی که انسولین به داخل خون ترشح می شود تقریبا به طور کامل در حالت آزاد گردش می کند.انسولین دارای نیمه عمر متوسط پلاسمایی حدود 6 دقیقه است به طوری که قسمت عمده ی آن در ظرف 10 تا 15 دقیقه از گردش خون خارج می شود . به استثنای قسمتی از انسولین که با رسپتورهای سلول های هدف ترکیب می شود، باقیمانده توسط آنزیم انسولیناز به طور عمده در کبد و تا حدود کمتری در کلیه ها و عضله و به طور مختصر در بیشتر بافت های دیگر منهدم می شود.این حذف سریع از پلاسما اهمیت دارد زیرا در مواردی قطع  سریع اعمال کنترلی انسولین به همان اندازه ی شروع این اعمال دارای اهمیت است.    فعال شدن رسپتورهای سلول های هدف توسط انسولین و اثرات سلولی حاصله انسولین برای شروع کردن اثرات خود روی سلول های هدف ابتدا به یک رسپتور پروتئینی غشاء با وزن مولکولی حدود 300000 می چسبد و آن را فعال می کند.این رسپتور فعال شده است نه انسولین که موجب اثرات بعدی می گردد. رسپتور انسولینی مجموعه ای از چهار زیر واحد است که توسط اتصالات دی سولفیدی به یکدیگر متصل می شوند و عبارتند از : دو زیر واحد آلفا که کاملا در خارج از غشای سلول قرار دارند و دو زیرواحد بتا که در عرض غشاء نفوذ کرده و به داخل سیتوپلاسم برآمدگی دارند. انسولین به زیر واحدخای آلفا در خارج سلول متصل می شود اما به علت اتصالات به زیرواحد های بتا  ، قسمت هایی از زیرواحدهای بتا که به داخل سلول برآمدگی دارند اوتوفسفریلاسیون پیدا می کنند. به این ترتیب رسپتور انسولین مثالی از رسپتور متصل به آنزیم است . اوتوفسفوریلاسیون زیر واحد های بتای رسپتور یک تیروزین کیناز موضعی را فعال می کند که به نوبه ی خود موجب فسفریلاسیون سایر آنزیم های متعدد داخل سلولی شامل گروه های موسوم به سوبستراهای رسپتور انسولین (IRS) می شود. انواع مختلف  IRS (IRS-3 IRS-2 IRS-1) در بافت های مختلف وجود دارند. اثر خالص این عمل فعال کردن بعضی از این آنزیم ها و در عین حال غیرفعال کردن بعضی دیگر است. به این ترتیب انسولین ماشین آلات متابولیک داخل سلولی را هدایت می کند تا اثرات مطلوب را روی متابولیسم کربوهیدرات ، چربی و پروتئین تولید کنند. اثرات نهایی تحریک انسولین به قرار زیرند : 1)                        در ظرف چند ثانیه بعد از آن که انسولین به رسپتور غشایی خود می چسبد، غشاهای حدود 80 درصد سلول های بدن جذب گلوکز خود را افزایش می دهند. این موضوع به ویژه در مورد سلول های عضلانی و سلول های چربی صدق می کند اما در مورد قسمت اعظم نورون ها در مغز صادق نیست.گلوکز زیاد حمل شده به داخل سلول ها بلافاصله فسفریله شده و به صورت سوبسترایی برای اعمال متابولیک کربوهیدراتی عادی در می آید. معتقدند که افزایش انتقال گلوکز ناشی از جوش خوردن وزیکول های متعدد داخل سلولی با غشای سلولی است و این وزیکول ها در غشاهای خود مولکول های متعدد پروتئین انتقال دهنده ی گلوکز را حمل می کنند که به غشای سلول می چسبند و جذب گلوکز به داخل سلول را تسهیل می کنند. هنگامی که انسولین دیگردر دست نیست این وزیکول ها در ظرف 3 تا 5 دقیقه از غشای سلول جدا شده و مجددا به داخل سلول حرکت می کنند تا دوباره در صورت نیاز مورد استفاده قرار گیرند. 2)                       غشای سلول برای بسیاری از اسیدهای آمینه ، یون های پتاسیم و یون های فسفات نفوذپذیری بیشتری پیدا می کند و موجب افزایش انتقال این مواد به داخل سلول می شود. 3)                       اثرات آهسته تر در جریان 10 تا 15 دقیقه ی بعد به وجود می آیند و سطح فعالیت بسیاری از آنزیم های متابولیک داخل سلولی باز هم دیگری را تغییر می دهند. این اثرات به طور عمده از تغییرحالت فسفریلاسیون این آنزیم ها ناشی می شوند.  4)                       اثرات باز هم بسیار آهسته تر برای ساعت ها و حتی برای چندین روز به ایجاد ادامه می دهند. این اثرات از تغییرات میزان ترجمه ی RNA های پیک در ریبوزوم ها برای تشکیل پروتئین های جدید و از اثرات باز هم آهسته تر تغییر میزان کپیه برداری از DNA در هسته ناشی می شوند. به این روش انسولین قسمت زیادی از ماشین آنزیماتیک سلولی را تغییر می دهد تا هدف های متابولیک خود را به انجام برساند.     اثر انسولین بر متابولیسم کربوهیدرات ها بلافاصله بعد از مصرف یک غذای پرکربوهیدرات ،گلوکزی که جذب خون می شود موجب ترشح سریع انسولین می گردد. انسولین به نوبه ی خود موجب جذب ، ذخیره و استفاده ی سریع از گلوکز به وسیله ی تقریبا کلیه ی بافت های بدن اما به ویژه به وسیله ی عضلات ، بافت چربی و کبد می گردد. انسولین موجب پیشبرد جذب و متابولیسم گلوکز در عضله می شود در بیشتر اوقات روز بافت عضلانی برای تامین انرژی خود به اسیدهای چربی متکی است نه به گلوکز. دلیل اصلی برای این موضوع آن است که غشای طبیعی و در حال استراحت عضله به استثنای هنگامی که فیبر عضلانی به وسیله ی انسولین تحریک می شود، نسبت به گلوکز تقریبا نفوذ ناپذیر ست و در فاصله ی بین غذاها مقدار انسولین ترشح شده کمتر از آن است که موجب پیشبرد ورود مقادیر قابل ملاحظه ای از گلوکز به داخل سلول های عضلانی شود. اما در دو حالت است که عضلات واقعا از مقادیر گلوکز استفاده می کنند.یکی از این حالات در جریان ورزش یا فعالیت عضلانی متوسط تا سنگین است .این نوع مصرف گلوکز نیاز به مقدار زیادی انسولین ندارد زیرا فیبرهای عضلانی در حال فعالیت به دلایلی که درک نشده حتی در غیاب انسولین به علت خود روند انقباضی نسبت به گلوکز بسیار نفوز پذیر می شوند. حالت دوم برای استفاده ی عضله از مقادیر زیاد گلوکز در طی چند ساعت بعد از صرف غذا است. در این زمان غلظت گلوکز خون بالاست و لوزالمعده مقادیر زیادی انسولین ترشح می کند. این انسولین اضافی موجب انتقال سریع گلوکز به داخل سلول های عضلانی می شود. این امر سبب می شود که سلول عضلانی در جریان این مرحله ی زمانی استفاده از کربوهیدرات ها را بر اسیدهای چربی ترجیح دهد.   ذخیره ی گلیکوژن در عضله- در صورتی که عضلات در جریان مرحله ی بعد از صرف غذا فعالیت نداشته باشند با این وجود گلوکز به فراوانی به داخل سلول های عضلانی انتقال می یابد. در این حال قسمت اعظم گلوکز به جای استفاده برای تامین انرژی به صورت گلیکوژن تاسقف غلظت 2 تا 3 درصد ذخیره می شود.گلیکوژن می تواند بعدا به وسیله ی عضله برای تولید انرژی به مصرف برسد. این گلیکوژن به ویژه برای دوره های کوتاه مدت مصرف فوق العاده ی انرژی توسط عضلات و حتی برای تامین انرژی بی هوازی هر بار برای چند دقیقه توسط تجزیه ی گلیکولیتیک گلیکوژن  به اسید لاکتیک که می تواند حتی در غیاب اکسیژن انجام شود ، مفید است. انسولین موجب پیشبرد جذب، ذخیره و مصرف گلوکز توسط کبد می شود یکی از مهمترین اثرات انسولین ذخیره کردن قسمت اعظم گلوکز جذب شده بعد از صرف غذا تقریبا بلافاصله به صورت گلیکوژن در کبد است.آن گاه در فاصله ی بین غذاها که گلوکز در دسترس نیست و غلظت گلوکز خون شروع به سقوط می کند، ترشح انسولین به سرعت کاهش می یابد و گلیکوژن کبد مجددا به گلوکز تجزیه می شود و گلوکز مجددا به داخل خون آزاد می گردد تا مانع از سقوط غلظت گلوکز خون به مقادیر بیش از حد پایین شود. مکانیسم هایی که به وسیله ی آن ها انسولین موجب جذب و ذخیره ی گلوکز در کبد می شود شامل چندین مرحله ی تقریبا همزمان می شوند: 1)                        انسولین فسفوریلاز کبدی را مهار می کندکه آنزیم اصلی است که موجب تجزیه ی گلیکوژن به گلوکز می شود . این امر از تجزیه ی گلیکوژنی که در سلول های کبدی ذخیره شده است جلوگیری می کند. 2)                       انسولین موجب تشدید جذب گلوکز از خون به وسیله ی سلول های کبدی می شود. انسولین این کار را با افزایش دادن فعالیت آنزیم گلوکوکیناز به انجام می رساند که یکی از آنزیم هایی است که موجب فسفریلاسیون اولیه ی گلوکز بعد از انتشار آن به داخل سلول های کبدی می شود . همین که گلوکز فسفریله شد در داخل سلول های کبدی به دام می افتد زیرا گلوکز فسفریله نمی تواند در جهت معکوس از طریق غشای سلول انتشار یابد. 3)                       انسولین همچنین فعالیت آنزیم هایی را که موجب پیشبرد سنتز گلیکژن می شوند را افزایش می دهد و از آن جمله است به ویژه آنزیم گلیکوژن سنتاز که مسوول پلیمریزاسیون واحدهای مونوساکاریدی برای تشکیل مولکول های گلیکوژن است. اثر خالص تمام این اعمال افزایش دادن مقدار گلیکوژن در کبد است. گلیکوژن می تواند تا مقدار کلی حدود 5 تا 6 درصد جرم کبد افزایش یابد که معادل با صد گرم گلیکوژن ذخیره شده در تمام کبد است.    آزاد شدن گلوکز از کبد در بین غذاها- در بین وعده های غذا که غلظت گلوکز خون شروع به کاهش به یک سطح پایین می کند چندین واقعه به وجود می آیند که موجب می شوند تا کبد مجددا گلوکز را به داخل گردش خون آزاد کند. 1)                        کاهش گلوکز خون موجب می شود که لوزالمعده ترشح انسولین خود را کاهش دهد. 2)                       آن گاه فقدان انسولین تمام اثراتی را که در بالا برای ذخیره ی گلیکوژن شرح داده شد معکوس می کند و عملا سنتز گلیکوژن بیشتر را در کبد متوقف می سازد و از جذب بیشتر گلوکز از خون به وسیله ی کبد جلوگیری می کند. 3)                       فقدان انسولین (همراه با افزایش گلوکا گون ) آنزیم فسفریلاز را فعال می کند که موجب تجزیه ی گلیکوژن به گلوکز فسفات می شود. 4)                       آنزیم گلوکز فسفاتاز که توسط انسولین مهار شده بود حال توسط فقدان انسولین فعال شده و موجب و موجب جدا کردن رادیکال فسفات از گلوکز می شود و این امر به گلوکز آزاد اجازه می دهد تا مجددا به داخل خون انتشار یابد. به این ترتیب، کبد هنگامی که گلوکز بعد از صرف غذا به مقدار بیش از اندازه در خون وجود دارد آن را از خون می گیرد و هنگامی که غلظت گلوکز خون در مرحله ی بین غذاها پایین است آن را به خون باز می گرداند. به طور معمول ،حدود 60 درصد گلوکز غذا به این روش در کبد ذخیره شده و سپس بعدا بازگردانده می شود.  انسولین موجب پیشبرد تبدیل گلوکز اضافی به اسیدهای چربی می شود و گلوکونئونز را در کبد مهار می کند- هنگامی که مقدار گلوکزی که وارد سلول های کبدی می شود بیشتر از مقداری باشد که می تواند به صورت گلیکوژن ذخیره شود یا برای متابولیسم هپاتوسیت های موضعی به مصرف برسد انسولین موجب پیشبرد تبدیل تمام این گلوکز اضافی به اسیدهای چربی می شود. این اسیدهای چربی بعدا به صورت تری گلیسریدها در لیپوپروتئین های با دانسیته ی بسیار پایین گنجانده می شوند و به این صورت از راه خون به بافت چربی انتقال یافته و به صورت چربی ذخیره می شوند. انسولین همچنین نوسازی گلوکز یا گلوکونئوژنز را مهار می کند و این کار را به طور عمده به وسیله ی کاهش دادن مقادیر و فعالیت های آنزیم های کبدی مورد نیاز برای گلوکونئوژنز به انجام می رساند. اما باید دانست که بخشی از این اثر ناشی از یک عمل انسولین در کاهش دادن آزاد شدن اسیدهای آمینه از عضلات و سایر بافت های خارج کبدی است که به نوبه ی خود در دسترس بودن پیش آهنگ های لازم مورد نیاز برای گلوکونئوژنز را کاهش می دهد. این موضوع در ارتباط با اثر انسولین روی متابولیسم پروتئین ها بیشتر شرح داده خواهد شد. فقدان انسولین بر جذب و مصرف گلوکز بوسیله ی مغز مغز از این نظر با بیشتر بافت های دیگر بدن تفاوت دارد که انسولین روی جذب و مصرف گلوکز اثر اندکی دارد و سلول های مغزی به گلوکز نفوذپذیر بوده و می توانند بدون میانجی گری انسولین گلوکز را مصرف کنند. سلول های مغزی همچنین از این نظر با بیشتر سلول های بدن تفاوت دارند که در حال عادی فقط از گلوکز برای تامین انرژی استفاده می کنند و سایر سوبسترهای انرژی زا از قبیل چربی ها را فقط با اشکال می توانند مصرف کنند. بنابراین الزامی است که غلظت گلوکز خون همیشه در بالای یک حد بحرانی حفظ شود و این یکی از مهمترین اعمال سیستم کنترل غلظت گلوکز خون است. هرگاه غلظت گلوکز خون به مقادیر بیش از حد پایینی در محدوده ی 20 تا 50 میلی گرم در دسی لیتر سقوط کند علائم شوک هیپوگلیسمیک بروز می کند که توسط تحریک پذیری پیش رونده عصبی مشخص می شود که منجر به غش کردن، تشنجات و حتی اغماء می شود.  اثر انسولین بر متابولیسم کربوهیدرات ها در سایر سلول ها انسولین انتقال گلوکز به داخل و مصرف گلوکز به وسیله ی بیشتر سلول های بدن(به استثنای سلول های مغزی) را به همان روشی که روی انتقال و مصرف گلوکز در سلول عضلانی تاثیر دارد افزایش می دهد. انتقال گلوکز به داخل سلول های چربی به طور عمده بخش گلیسرول مولکول چربی را تامین می کند. بنابراین به این روش غیر مستقیم موجب پیشبرد انبار شدن چربی در این سلول ها می گردد. اثر انسولین بر متابولیسم چربی اگرچه اثرات انسولین بر متابولیسم چربی به همان اندازه ی اثرات حاد انسولین بر متابولیسم کربوهیدرات ها آشکار نیست، اما انسولین از راه هایی روی متابولیسم چربی تاثیر می گذارد که در دراز مدت به همان اندازه اهمیت دارند. اثر درازمدت به ویژه دراماتیک فقدان انسولین ایجاد آتروسکلروز شدید است که غالبا منجر به حملات قلبی، سکته های مغزی و سایر حوادث عروقی می شود . ابتدا اثرات حاد انسولین بر متابولیسم چربی شرح داده می شود. انسولین موجب پیشبرد سنتز و ذخیره ی چربی می شود انسولین چندین اثر دارد که منجر به ذخیره ی چربی ها در بافت چربی می شوند. اولا انسولین میزان مصرف گلوکز به وسیله ی بسیاری از بافت های بدن را افزایش می دهد که به طور اتوماتیک به عنوان "حفظ کننده ی چربی" عمل می کند اما باید دانست که انسولین همچنین موجب پیشبرد سنتز اسیدهای چربی می شود. این موضوع به ویژه هنگامی صدق می کند که کربوهیدرات بیشتری از آن چه می تواند برای تامین فوری انرژی مورد استفاده قرار گیرد خورده می شود و به این ترتیب سوبسترا برای سنتز چربی را تامین می کند. تقریبا تمام این سنتز در سلول های کبدی انجام می شود و آن گاه اسیدهای چربی از کبد به وسیله ی لیپوپروتئین های خون به سلول های چربی انتقال داده می شوند تا در آن جا ذخیره شوند. عوامل مختلفی که منجر به افزایش سنتز اسید های چربی در کبد می شوند عبارتند از: 1)                        انسولین انتقال گلوکز به داخل سلول های کبدی را افزایش می دهد. بعد از آن که غلظت گلیکوژن کبدی به 5 تا 6 درصد رسید خود سنتز گلیکوژن بیشتر را مهار می کند. آن گاه تمامی گلوکز اضافی که وارد سلول های کبدی می شود برای تشکیل چربی در دسترس قرار می گیرد .گلوکز نخست در مسیر گلیکولیتیک به پیرووات تجزیه می شود و سپس پیرووات به استیل کوآنزیم A تبدیل می شود که سوبسترایی است که اسیدههای چربی از آن ساخته می شوند. 2)                       هنگامی که مقدار بیش از حد گلوکز برای تامین انرژی به مصرف می رسد مقدار بیش از حدی نیز از یون های سیترات و ایزوسیترات به وسیله ی سیکل اسید سیتریک ساخته می شود .این یون ها اثر مستقیمی در فعال کردن استیل کوآنزیم A کربوکسیلاز دارند که آنزیم مورد نیاز برای کربوکسیله کردن استیل کوآنزیم A  و تشکیل مالونیل کوآنزیم A یعنی مرحله ی سنتز اسیدهای چربی است. 3)                       قسمت اعظم اسیدهای چربی آن گاه در داخل خود کبد سنتز شده و جهت تشکیل تری گلیسریدها یعنی شکل معمولی ذخیره ی چربی به مصرف می رسد. این تری گلیسریدها در لیپوپروتئین ها از سلول های کبدی به خون آزاد می شوند. انسولین آنزیم لیپوپروتئین لیپاز را در دیواره ی مویرگ های بافت چربی فعال می کند که تری گلیسریدها را مجددا به اسیدهای چربی تجزیه می کند و این عمل برای جذب شدن اسیدهای چربی به داخل سلول های بافت چربی که در آن جا مجددا به تری گلیسریدها تبدیل و ذخیره می شوند ضروری است. نقش انسولین در ذخیره شدن چربی ها در سلول های چربی- انسولین دو اثر اساسی دیگر دارد که برای انبار شدن چربی ها در سلول های چربی مورد نیاز هستند: 1)                        انسولین عمل لیپاز حساس به هورمون را مهار می کند. این همان آنزیمی است که موجب هیدرولیز تری گلیسریدها از قبل ذخیره شده در سلول های چربی می شود. بنابراین ، آزاد شدن اسیدهای چربی از بافت چربی به داخل گردش خون نیز مهار می گردد. 2)                       انسولین دقیقا به همان روشی که موجب پیشبرد انتقال گلوکز به داخل سلول های عضلانی می شود موجب پیشبرد انتقال گلوکز از طریق غشای سلولی به داخل سلول های چربی می گردد. آن گاه مقداری از این گلوکز برای سنتز مقادیر اندکی از اسیدهای چربی مورد استفاده قرار می گیرد اما مهمتر از آن مقادیر زیادی از ماده ی آلفا – گلیسروفسفات تشکیل می دهد. این ماده تامین کننده ی گلیسرول است که با اسیدهای چربی ترکیب شده و تری گلیسریدها را که شکل ذخیره ای چربی در سلول های چربی  مستند تشکیل می دهد. بنابراین ، هرگاه انسولین در دسترس نباشد حتی انبار کردن مقادیر زیاد اسیدهای چربی انتقال یافته از کبد در لیپوپروتئین ها به طور تقریبا کامل بلوکه می شود. کمبود انسولین موجب افزایش استفاده ی متابولیک ازچربی ها می شود کلیه ی جنبه های تجزیه و مصرف چربی برای تامین انرژی در غیاب انسولین به مقدار زیادی تشدید می شوند. این امر حتی به طور طبیعی در فاصله ی بین غذاها که ترشح انسولین در حداقل است به وجود می آید اما در دیابت که ترشح انسولین تقریبا صفر است فوق العاده شدید می شود . اثرات حاصله عبارتند از: کمبود انسولین موجب تجزیه ی چربی ذخیره و آزاد شدن اسیدهای چربی آزاد می گردد- در غیاب انسولین ، تمام اثرات انسولین در ایجاد ذخیره ی چربی که در بالا ملاحظه شد، معکوس می گردد.مهمترین اثر آن است که آنزیم لیپاز حساس به هورمون در سلول های چربی قویا فعال می شود. این آنزیم تری گلیسریدهای ذخیره شده را هیدرولیز کرده ومقادیر زیادی اسیدهای چربی و گلیسرول به داخل گردش خون آزاد می کند. در نتیجه ،غلظت پلاسمایی اسیدهای چربی آزاد در ظرف چند دقیقه شروع به بالا رفتن می کند .آن گاه این اسید چربی آزاد به صورت ماده ی انرژی زای عمده در می آید که عملا به وسیله ی تمام بافت های بدن به استثنای مغز به مصرف می رسد. تحقیقات نشان می دهد که تقریبا بلافاصله بعد از خارج کردن لوزالمعده از بدن غلظت اسیدهای چربی در پلاسما شروع به بالا رفتن می کند و به طور قابل ملاحظه ای سریع تر از حتی غلظت گلوکز بالا می رود. فقدان انسولین غلظت پلاسمایی کلسترول و فسفولیپید ها را افزایش می دهد- زیادی اسیدهای چربی در پلاسما موجب پیشبرد تبدیل قسمتی از اسیدهای چربی به فسفولیپیدها و کلسترول نیز میشود که دو تا از فراوردهای اصلی متابولیسم چربی هستند.این دو ماده همراه با تری گلیسریدهای اضافی تشکیل شده در همان زمان در کبد به صورت لیپوپروتئینها به داخل خون تخلیه می شوند.گاهی لیپوپروتئینهای پلاسما تا سه برابر در عیاب انسولین افرایش یافته و غلظت کل ایپیدهای پلاسما را به جای مقدار طبیعی 0.6 درصد به چندین درصد می رساند.این غلظت لیپیدها و به ویژه غلظت زیاد کلسترول منجر به پیدایش سریع آتروسکلروز در افراد مبتلا به دیابت شدید می شود. مصرف بیش از حد چربی در جریان کمبود انسولین موجب کتوزیس و اسیدوز می شود- فقدان انسولین همچنین موجب تشکیل مقادیر بیش از حدی اسید استواستیک در سلولهای کبدی می شود.این موضوغ از اثر زیر ناشی می شود: در غیاب انسولین اما در حضور مقادیر بیش از اندازه ی اسیدهای چربی در سلول های کبدی مکانیسم انتقالی کارنیتین برای انتقال دادن اسیدهای چربی به داخل میتوکندریها به متزاید فعال می شود. آن گاه در میتوکندریها بتااکسیداسیون اسیدهای چربی با سرعت فوق الهاده زیادی به پیش می رود و مقادیر عظیمی استیل کوآنزیم A آزاد میکند.سپس قسمت بزرگی از این استیل کوآنزیم A اضافی متراکم شده و اسید استواستیک تشکیل می دهد که به نوبه ی خود به داخل گردش خون آزاد می شود.قسمت اعظم این ماده به سلولهای محیطی می رود و در آن جا مجددا به استیل کوآنزیم A تبدیل شده و به روش معمولی به تامین انرژی به مصرف می رسد. همزمان با آن فقدان انسولین مصرف اسید استواستیک در بافتهای محیطی را نیز کاهش می دهد. به این ترتیب آن قدر مقدار زیادی اسید استواستیک از کبد آزاد می شود که تمام آن نمی تواند بوسیله ی بافتهای متابولیزه شود.بنابراین همان طور که در شکل 78-5 تصویر شده غلظت آن در جریان روزهای بعد از قطع  ترشح انسولین بالا می رود و گاهی به غلظت 10 میلی اکی والان در لیتر یا بیشتر می رسد که حالت شدیدی از اسیدوز در مایعات بدن است. قسمتی از اسید استواستیک نیز به اسید بتا –هیدروکسی بوتیریک و استون تبدیل میشود .این دو ماده همراه با اسید استواستیک موسوم به اجسام ستونی بوده و وجود آنها به مقادیر زیاد در مایعات بدن ستوز یا کتوزیسketosis نامیده می شود. بعدا خواهیم دید که اسید استواستیک و اسید بتا- هیدروکسی بوتیریک میتوانند در دیابت شدید موجب اسیدوز شدید واغما شوند که غالبا منجر به مرگ می شود.   اثر انسولین بر متابولیسم پروتئین و رشد انسولین موجب پیشبرد سنتز و ذخیره ی پروتئین می شود- درطی چند ساعت بعد از صرف یک وعده غذا در هنگامی که مقادیر بیش از حدی مواد مغذی در گردش خون وجود دارند نه فقط کربوهیدراتها و چربیها بلکه همچنین پروتئینها در بافتها انبار می شوند و انسولین برای انجام این عمل مورد نیاز ایت.روشی که بوسیله ی ان انسولین موجب ذخیره ی پروتئینها در بافتها انبار می شوند و انسولین برای انجام این عمل مورد نیاز است روشی که بوسیله ی آن انسولین موجب ذخیره ی پروتئین  میشود به خوبی مکانیسمهای مربوط به ذخیره ی گلوکز و چربیها شناخته نشده است.برخی از حقایق عبارتند از: 1-انسولین موجب انتقال فعال بسیاری از اسیدهای امینه به داخل سلولها می شود.درمیان اسیدهای امینه که با شدت بیشتری انتقال داده می شوند عبارتند از : والین لوسین ایزولوسین تیروزین و فنیل الانین. با این ترتیب انسولین از نظر توانایی برای افزایش دادن جذب اسیدهای امینه به داخل خون با هورمون رشد مشترک است. اما باید دانست که اسیدهای امینه ای که تحت تاثیر عمل این دو هورمون قرار میگیرند الزاما یکی نیستند. 2-انسولین یک اثر مستقیم روی ریبوزومها داشته و روند ترجمه RNA پیک را افزایش داده و ره این ترتیب پروتئین های جدید تشکیل می دهد. انسولین به روشی که تا کنون توجیه نشده ماشین ریبوزومی را روشن میکند.در غیاب انسولین ریبوزومها صرفا از کار باز می ایستند چنین که گویی انسولین مانند یک مکانیسم روشن- خاموش عمل می کند. 3-انسولین در طی مدت طولانی تر میزان کپیه برداری از توالی های ژنتیکی DNA انتخاب شده در هسته های سلول ها را افزایش داده و به این ترتیب مقادیر افزایش یافته ای از RNA تشکیل می دهد که موجب سنتز باز هم بیشتر پروتئین ها و بویژه موجب پیشبرد تشکیل گروه وسیعی از انزیم ها برای انبار کردن کربوهیدارت ها ، چربی ها و پروتئین ها می شود. 4- انسولین کاتابولیسم پروتئین ها را نیز مهار کرده و به این ترتیب میزان ازاد شدن اسید های امینه از سلول ها و به ویژه از سلول های عضلانی را کاهش می دهد. ظاهرا این کاهش از نوعی توانایی انسولین برای کاهش دادن تجزیه ی طبیعی پروتئین ها به وسیله ی لیزوزومهای سلولی ناشی می شود. 5- درکبد انسولین میزان گلوکونئوژنز را تضعیف می کند و این کار را با کاهش دادن فعالیت انزیم های مسئول پیش برد گلوکونئوژنز به انجام می رساند. چون سوبستر هایی که بیش از همه ی برای سنتز گلوکز به وسیله ی روند گلوکونئوژنز مورد استفاده قرار می گیرند اسید های امینه ی پلاسما هستند لذا این سرکوب گلوکونئوژنز اسیدهای امینه را در ذخایر پروتئنی بدن حفظ می کند. به طور خلاصه، انسولین موجب پیشبرد تشکیل پروتئین ها شده و از تجزیه پروتئین ها جلوگیری می کند. فقدان انسولین موجب از بین رفتن ذخایر پروتئینی و افزایش اسیدهای امینه پلاسما میشود- هنگامی که انسولین وجود نداشته باشد ذخیره پروتئین ها عملا متوقف می شود.کاتابولیسم پروتئین ها افزایش میابد، سنتز پروتئین ها متوقف می شود و مقادیر زیادی اسید های امینه به داخل پلاسما ریخته می شود.غلظت اسیدهای امینه پلاسما به طور قابل ملاحظه ای بالا می رود و قسمت اعظم اسیدهای امینه اضافی یا مستقیما برای تامین انرژی به مصرف می رسد و یا به صورت سوبسترا برای گلوکونئوژنز مورد استفاده قرار می گیرد.این تجزیه ی اسیدهای امینه به تشدید دفع اوره در ادرار نیز منجر می شود. از دست رفتن حاصله پروتئین ها یکی از وخیمترین اثرات دیابت قندی شدید بوده و میتواند منجر به ضعف شدید و نیز اختلالات متعدد عمل اندامها گردد. انسولین و هورمون رشد با همکاری یکدیگر موجب پیشبرد رشد میشوند- چون انسولین برای سنتز پروتئین ها مورد نیاز است لذا به همان اندازه هورمون رشد برای رشد یک حیوان ضروری است. علاوه بر ان تجویز هیچ یک از دو هورمون رشد یا انسولین به تنهایی تقریبا موجب رشد نمی شود. اما مجموعه ای از این دو هورمون موجب رشد شدید میگردد.به این ترتیب به نظر میرسد که این دو هورمون برای پیشبرد رشد با یکدیگر همکاری می کنند و هرکدام عمل ویژه ای را انجام میدهند که از عمل دیگری مجزا است.شاید بخشی از این لزوم وجود هر دو هورمون ناشی از این حقیقت باشد که هرکدام موجب پیشبرد جذب سلولی مجموعه ی متفاوتی از اسید های امینه می شوند که تمامی انها برای این که رشد انجام شود مورد نیاز هستند. مکانیسم ترشح انسولین سلول های بتا دارای تعداد زیادی انتقال دهنده یا ترانسپورتر گلوکز (GLUT-2)هستند که در محدوده طبیعی ورود گلوکز به داخل سلول را به طور متناسب با غلظت ان در خون امکان پذیر می سازند. همین که گلوکز وارد سلول شد توسط گلوکوکیناز به گلوکز-6- فسفات فسفریله می شود. این مرحله به نظر میرسد که مرحله محدود کننده سرعت واکنش برای متابولیسم گلوکز در سلول های بتا بوده و به عنوان مکانیسم اصلی برای پی بردن به وجود انسولین و تنظیم مقدار انسولین ترشح شده به نسبت غلظت گلوکز خون در نظر گرفته می شود. سپس گلوکز-6- فسفات اکسیده شده و ATP تشکیل میدهد که کانال های پتاسیمی حساس به ATP سلول را می بندد. بسته شدن این کانال های پتاسیمی غشای سلول را دپولاریزه می کند و به این وسیله کانال های کلسیمی دریچه دار وابسته به ولتاژ را باز می کند که به تغییرات ولتاژ غشا حساس هستند.این امر موجب یک جریان ورودی کلسیم می شود که جوش خوردن وزیکول های محتوی انسولین جسبیده به غشا را با غشای سلول و ترشح انسولین به داخل مایع خارج سلولی توسط اگزو سیتوز را تحریک می کند. سایر مواد غذایی از قبیل بعضی از اسیدهای امینه نیز میتواند توسط سلول های بتا متابولیزه شده و غلظت های داخل سلولیATP را افزایش دهد و ترشح انسولین را تحریک کند. بعضی هورمونها از قبیل گلوکاگون و پپتید مهاری معدی و نیز استیل کولین غلظت های کلسیم داخل سلولی را از طریق سایر مسیرهای سیگنال دهنده افزایش میدهند و اثر گلوکز را تشدید میکنند، اگرچه در غیاب گلوکز اثرات عمده ای روی ترشح انسولین ندارند. سایر هورمون ها شامل سوماتوستاتین و نوراپپنفرین (با فعال کردن رسپتورهای ادرنرژیک الفا) اگزوسیتوز انسولین را مهار می کنند. داروهای گروه سولفونیل اوره با چسبیدن به کانال های پتاسیمی حساس به ATP و بلوکه کردن فعالیت آن ها ترشح انسولین را تحریک می کنند.این امر منجر به یک اثر دپولاریزه کننده می شود که موجب شروع ترشح انسولین می شود و این داروها را برای تحریک ترشح انسولین در بیماران مبتلا به دیابت نوع II بسیار مفید می سازد . کنترل ترشح انسولین قبلا معتقد بودند که ترشح انسولین به طور تقریبا کامل به وسیله ی غلظت گلوکز خون کنترل می شود . اما به تدریج که اطلاعات بیشتری در مورد اعمال متابولیک انسولین در متابولیسم پروتئین ها و چربی ها به دست آمده ، آشکار شده که اسیدهای آمینه ی خون و سایر عوامل نیز نقش مهمی در کنترل ترشح انسولین بازی می کنند. افزایش گلوکز خون ترشح انسولین را تحریک می کند-  در غلظت طبیعی گلوکز در حالت ناشتا یعنی 80 تا 90 میلی گرم در دسی لیتر ، میزان ترشح انسولین به حداقل بوده و حدود 25 نانو گرم در دقیقه برای هر کیلوگرم وزن بدن است که غلظتی است که فقط فعالیت فیزیولوژیک مختصری دارد . هرگاه غلظت گلوکز  خون به طور ناگهانی به دو تا سه برابر طبیعی افزایش داده شده و در این حد بالا حفظ گردد، ترشح انسولین همان طور که به وسیله ی تغییرات غلظت انسولین پلاسما در طی دو مرحله به طور بارزی زیاد می شود: 1)                        غلظت انسولین پلاسما حدود 3 تا 5 دقیقه بعد از افزایش حاد گلوکز خون ، تا ده برابر بالا می رود . این امر ناشی از ریخته شدن فوری انسولین از قبل تشکیل شده از سلول های بتای جزایر لانگرهانس به داخل خون است . اما این ترشح زیاد  اولیه به همین میزان حفظ نمی گردد بلکه در طی 5 تا 10 دقیقه بعد تا حدود نصف مسیر به سوی مقدار طبیعی کاهش می یابد. 2)                       با شروع در حدود 15 دقیقه بعد ترشح انسولین برای بار دوم بالا می رود و در طی 2 تا 3 ساعت به یک کفه ی جدید می رسد و این بار معمولا میزان ترشح انسولین حتی بیشتر از مرحله ی اولیه است. این ترشح هم از آزاد شدن انسولین از قبل تشکیل شده و هم از فعال شدن سیستم آنزیمی که انسولین جدید را سنتز و از سلول ها آزاد می کند، ناشی می شود. رابطه ی فیدبکی بین غلظت گلوکز خون و میزان ترشح انسولین- به تدریج که غلظت گلوکز خون از 100میلی گرم در دسی لیتر خون بالاتر می رود ترشح انسولین سریعا زیاد می شود و در غلظت 400 تا 600 میلی گرم در دسی لیتر خون به حداکثری حدود 10 تا 25 برابر ترشح پایه می رسد . به این ترتیب افزایش ترشح انسولین براثر استیمولوس گلوکز هم از نظر سرعت و هم از نظر ترشح عظیم حاصله بسیار دراماتیک است. علاوه بر آن، قطع ترشح انسولین نیز تقریبا به همان اندازه سریع است و ظرف 3 تا 5 دقیقه بعد از کاهش غلظت گلوکز خون به حد ناشتا به وجود می آید. این پاسخ ترشح انسولین به یک غلظت گلوکز خون بالا یک مکانیسم فیدبکی فوق العاده مهم برای تنظیم غلظت گلوکز خون ایجاد می کند. به این معنی که هرگونه افزایشی در گلوکز خون ترشح انسولین را افزایش می دهد و انسولین به نوبه ی خودانتقال گلوکز به داخل سلول های کبدی، عضلانی و غیره را افزایش داده و بدینوسیله غلظت گلوکز خون را به سوی مقدارطبیعی کاهش می دهد. سایر فاکتورهایی که ترشح انسولین را تحریک می کنند اسیدهای آمینه- علاوه بر ان که زیادی گلوکز ترشح انسولین را تحریک می کند بعضی از اسیدهای آمینه نیز اثر مشابهی دارند و قوی ترین آن ها آرژینین و لیزین هستند.این اثر از تحریک ترشح انسولین به وسیله ی گلوکز از جنبه ی زیر متفاوت است : اسیدهای آمینه ای که در غیاب افزایش گلوکز خون تزریق می شوند موجب فقط افزایش اندکی در ترشج انسولین می شوند. اما هنگامی که اسیدهای آمینه همزمان با بالا بودن غلظت گلوکز خون تزریق می شوند . افزایش ترشح انسولین بر اثر افزایش گلوکز خون ممکن است درحضور اسیدهای امینه ی اضافی تا دو برابر برسد . به این ترتیب ، اسیدهای آمینه اثر تحریکی گلوکز بر ترشح انسولین را قویا تقویت می کنند. تحریک ترشح انسولین توسط اسیدهای امینه به نظر می رسدکه پاسخ با هدفی باشد زیرا انسولین به نوبه ی خود موجب پیشبرد انتقال اسیدهای آمینه به داخل سلول های بافتی و نیز تشکیل پروتئین در داخل سلول ها می شود.یعنی انسولین به همان روشی که برای استفاده از کربوهیدرات ها اهمیت دارد برای استفاده ی مناسب از اسیدهای آمینه نیز اهمیت دارد. هورمون های گوارشی- مخلوطی از چندین هورمون مهم گوارشی یعنی گاسترین ، کولسیستوکینین ، سکرتین و پپتید مهاری معدی(که به نظر می رسد قویترین همه ی آن ها باشد )موجب افزایش متوسطی در ترشح انسولین می شود. این هورمون ها بعد از آن که شخص یک وعده غذا صرف می کنداز مخاط لوله ی گوارش آزاد می شوند و سپس یک افزایش پیش بینی کننده در ترشح انسولین برای گلوکز و اسیدهای آمینه ای که که از غذا جذب خواهند شد ایجاد می کنند. این هورمون های لوله ی گوارش به طور عموم به همان روش اسیدهای امینه عمل کرده و حساسیت پاسخ انسولین به افزایش گلوکز خون را افزایش می دهند و به تدریج که غلظت گلوکز بالا می رود تقریبا میزان ترشح انسولین را دو برابر می کنند. سایر هورمونها و سیستم عصبی خود مختار- سایر هورمون هایی که یا مستقیما ترشح انسولین را افزایش داده و یا اثر گلوکز در تحریک ترشح انسولین را تقویت می کنند عبارتند از: گلوکاگون ،هورمون رشد ، کورتیزول و تا حد کمتری پروژسترون و استروژن.اهمیت اثرات تحریکی این هورمون ها ان است که ترشح طولانی هریک از ان ها به مقدار زیاد میتواند گاهی منجر به از کار افتادن سلول های بتای جزایر لانگرهانس و ایجاد دیابت شود.در واقع دیابت غالبا در افرادی که با مقادیر فارماکولوژیک برخی از این هورمون ها به مدت طولانی درمان میشوند به وجود میاید.پیدایش دیابت به ویژه در غول پیکر ها یا اکرومگالهای مبتلا به تومورهای ترشح کننده ی هورمون رشد یا در افرادی که غدد فوق کلیوی انها گلوکوکورتیکوئیدها را به مقدار زیاد ترشح میکنند شایع است. دربعضی از حالات تحریک اعصاب پاراسمپاتیک لوزالمعده میتواند ترشح انسولین را افزایش دهد اما باید دانست که درمورد اهمیت فیزیولوژیک این اثر در تنظیم ترشح انسولین تردید وجود دارد. نقش انسولین (و سایر هورمونها )در تبدیل بین متابولیسم کربوهیدرات و متابولیسم چربی از بحث های بالا اشکار است که انسولین موجب پیشبرد استفاده از کربوهیدرات ها برای  انرژی میشود در حالیکه استفاده از چربی ها را کاهش میدهد.برعکس فقدان انسولین به طور عمده موجب استفاده از چربی ها و عدم مصرف گلوکز به استثنای بافت مغزی میشود.علاوه بر ان سیگنالی که این مکانیسم تبدیل کننده را کنترل میکند به طور عمده غلظت گلوکز خون است.هنگامی که غلظت گلوکز پایین است ترشح انسولین کاهش میابد و چربی به طور تقریبا انحصاری در همه جا به جز مغز برای تامین انرژی به مصرف میرسد.هنگامی که غلظت گلوکز بالا است ترشح انسولین تحریک میشود و کربوهیدرات به جای چربی مصرف میشود و مازاد گلوکز خون به صورت گلیکوژن کبدی،چربی کبدی و گلیکوژن عضلانی ذخیره میشود.بنابراین یکی از مهمترین نقش های عملی انسولین در بدن کنترل این موضوع است که در هر لحظه کدام یکی از این دو نوع ماده غذایی برای تامین انرژی توسط سلول ها مورد استفاده قرار خواهد گرفت. لااقل 4هورمون شناخته شده دیگر نیز نقش مهمی در این مکانیسم تبدیل کننده بازی میکنند:هورمون رشد غده ی هیپوفیز قدامی، کورتیزول قشر فوق کلیوی، اپینفرین مغز فوق کلیوی و گلوکاگون مترشح از سلول های الفای جزایر لانگر هانس لوزالمعده.هورمون رشد و کورتیزول هردو در پاسخ به هیپوگلیسمی ترشح شده و هر دوی انها مصرف سلولی گلوکز را مهار میکنند در حالی که موجب پیشبرد مصرف چربی میشوند اما اثرات این دو هورمون به اهستگی برقرار میشود و معمولا برای رسیدن به حداکثر خود به چندین ساعت وقت نیاز دارن. اپینفرین در افزایش دادن غلظت گلوکز پلاسما در طی دوره های استرس که سیستم عصبی سمپاتیک تحریک میشود اهمیت ویژه ای دارد.اما اپینفرین از این نظر با هورمون های دیگر تفاوت دارد که به طور همزمان غلظت اسیدهای چربی در پلاسما را نیز افزایش میدهد.دلایل این اثرات عبارتند از:1-اپینفرین یک اثر بسیار پر قدرت در ایجاد گلیکوژنولیز در کبد دارد و به این ترتیب در ظرف چند دقیقه مقادیر زیادی گلوکز به داخل خون ازاد میکند 2-اپینفرین همچنین یک اثر لیپولیتیک مستقیم روی سلول های بافت چربی دارد زیرا لیپاز حساس به هورمون چربی را فعال میکند و به این ترتیب غلظت اسیدهای چربی خون را نیز شدیدا بالا میبرد .زیاد شدن غلظت اسیدهای چربی از نظر کمیتی بسیار بیشتر از زیاد شدن گلوکز خون است.بنابراین اپینفرین خصوصا استفاده از چربی ها در استرس زا از قبیل فعالیت عضلانی،شوک گردش خونی و اضطراب را تشدید میکند. گلوکاگون و عمل آن هورمون گلوکاگون که از سلول های الفای جزایر لانگر هانس در هنگام سقوط غلظت گلوکز خون ترشح میشود دارای چندین عمل کاملا متضاد با انسولین است.مهمترین عمل ان زیاد کردن غلظت گلوکز خون است که دقیقا مخالف اثر انسولین است. گلوکاگون مانند انسولین یک پلی پپتید بزرگ و با وزن مولکولی3485بوده و از زنجیری شامل 29 اسید امینه تشکیل شده است.پس از تزریق گلوکاگون خالص به حیوان، یک اثر هیپرگلیسمیک شدید به وجود می اید .تنها یک میکرو گرم گلوکاگون به ازای هر کیلوگرم وزن بدن میتواند غلظت گلوکز را پس از حدود 20دقیقه تقریبا به میزان20میلی گرم در دسی لیتر خون بالا ببرد(یک افزایش 25درصدی.).به این دلیل گلوکاگون فاکتور هیپرگلیسمیک نیز نامیده میشود. اثرات گلوکاگون بر متابولیسم گلوکز اثرات اصلی گلوکاگون برمتابولیسم گلوکز عبارتند از:1-تجزیه ی گلیکوژن کبد(گلیکوژنولیز) و2-افزایش گلیکونئوژنز در کبد. این دو اثر هردو قرار گرفتن گلوکز در دسترس سایر اندام های بدن را به مقدار زیادی تشدید میکنند. گلوکاگون موجب گلیکوژنولیز و افزایش غلظت گلوکز خون می شود-بارزترین اثرگلوکاگون توانایی ان در ایجاد گلیکوژنولیز در کبد است که به نوبه ی خود غلظت گلوکز خون را در ظرف چند دقیقه افزایش میدهد. گلوکاگون گلوکز خون را به وسیله ی توالی اعمال پیچیده زیر افزایش میدهد: 1.           گلوکاگون ادنیلیل سیکلاز را در غشای سلول های کبدی فعال میکند. 2.                       ادنیلیل سیکلاز موجب تشکیل ادنوزین مونوفسفات حلقوی میشود. 3.                       ادنوزین مونو فسفات حلقوی پروتئین تنظیم کنند ی انزیم پروتئین کیناز را فعال میکند. 4.                       این پروتئین موجب فعال شدن پروتئین کیناز میشود. 5.                       پروتئین کیناز انزیم فسفریلاز bرا فعال میکند. 6.                       این انزیم فسفریلاز b رابه به فسفوریلاز a تبدیل میکند. 7.                       فسفریلاز a موجب پیشبرد تجزیه ی گلیکوژن به گلوکز-1-فسفات میشود. 8.                       انگاه گلوکز-1-فسفات دفسفریله شده و گلوکز از سلول های کبدی ازاد میگردد. این توالی وقایع به چندین دلیل اهمیت فوق العاده زیادی دارد اولا در میان تمام اعمال ادنوزین مونو فسفات حلقوی به عنوان پیک دوم به طور بسیار کاملتری مورد بررسی قرار گرفته است.ثانیا نمودار یک سیستم متوالی تصاعدی است که در ان هر فراورده ی بعدی مقدار بیشتری از فراورده قبلی تولید میشود و بنا براین نمودار یک مکانیسم تقویت کننده پرقدرت است.این نوع مکانیسم تقویت کننده به طور وسیعی در سراسر بدن برای کنترل بسیاری اگر چه نه قسمت اعظم سیستم های کنترل متابولیک مورد استفاده قرار میگیرد و غالبا موجب تقویتی تا یک میلیون برابر در پاسخ میشود.این موضوع توجیه میکند که چگونه فقط چند میکرو گرم گلوکاگون میتواند موجب شود که غلظت گلوکز خون در ظرف چند دقیقه تا دو برابر یا بیشتر بالا رود. تزریق وریدی مداوم گلوکاگون برای حدود 4ساعت میتواند موجب گلیکوژنولیز کبدی انچنان شدیدی شود که کلیه ی ذخایر کبدی گلیکوژن به طور کامل تهی میگردند. گلوکاگون گلوکونئوژنز را افزایش می دهد-حتی بعد از انکه کلیه ی گلیکوژن موجود در کبد در تحت تاثیر گلوکاگون تمام میشود ادامه تزریق این هورمون کماکان موجب ادامه ی هیپرگلیسمی میشود.این امر ناشی از اثر گلوکاگون در افزایش دادن میزان جذب اسیدهای امینه توسط سلول های کبدی و سپس تبدیل بسیاری از انها به گلوکز توسط گلوکونئوژنز است.این عمل توسط فعال کردن انزیم های متعدد مورد نیاز برای انتقال اسیدهای امینه و گلوکونئوژنز و به ویژه فعال شدن سیستم انزیمی برای تبدیل پیرووات به فسفوانول پیرووات که یک مرحله ی محدود کننده در گلوکونئوژنز است انجام میشود. سایر اثرات گلوکاگون بیشتر اثرات دیگر گلوکاگون فقط هنگامی به وجود میایند که غلظت این هورمون از حداکثری که به طور طبیعی در خون یافت میشود بسیار بالاتر رود.شاید مهمترین اثر این است که گلوکاگون لیپاز سلول چربی را فعال میکند و مقادیر بیشتری از اسیدهای چربی را دراختیار سیستم های تامین انرژی بدن قرار میدهد.گلوکاگون همچنین ذخیره ی تری گلیسریدها در کبد را مهار میکند و این عمل مانع از این میشود که کبد اسیدهای چربی را از خون بگیرد.این موضوع نیز به قرار دادن مقادیر اضافی اسیدهای چربی  در اختیار سایر بافت های بدن کمک میکند. گلوکاگون با غلظت های بسیار زیاد 1-قدرت انقباضی قلب را تشدید میکند 2-ترشح صفرا را تشدید میکند 3-جریان خون در بعضی بافت ها به ویژه کلیه ها را افزایش میدهد و 4-ترشح اسید معدی را کاهش میدهد.تمام این اثرات احتمالا اهمیت حداقلی در عمل طبیعی بدن دارند. تنظیم ترشح گلوکاگون افزایش گلوکز خون ترشح گلوکاگون را مهار می کند-غلظت گلوکز خون روی هم رفته قوی ترین عامل کنترل کننده ترشح گلوکاگون است.اما باید به ویژه توجه داشت که اثر غلظت گلوکز خون در ترشح گلوکاگون دقیقا در جهت مخالف اثر گلوکز برترشح انسولین قرار دارد. این موضوع نشان میدهد که کاهش غلظت گلوکز خون از حد ناشتای طبیعی حدود 90میلی گرم در دسی لیتر خون تا غلظت های هیپو گلیسمیک میتواند غلظت پلاسماییه گلوکاگون را چندین برابر کند.ازطرف دیگر افزایش گلوکز خون تا غلظت های هیپر گلیسمیک غلظت گلوکاگون پلاسما را کاهش میدهد به این ترتیب هیپو گلیسمی گلوکاگون به مقدار زیاد ترشح میشود سپس برون ده گلوکز از کبد را شدیدا افزایش میدهد و بدین وسیله عمل مهم تصحیح هیپوگلیسمی را انجام میدهد. افزیش اسیدهای آمینه خون ترشح گلوکاگون را تحریک می کند-غلظت های زیاد اسیدهای امینه که مثلا بعد از خوردن یک غذای پروتئینی در خون به وجود میایند (به ویژه اسیدهای امینه الانین و ارژینین)ترشح گلوکاگون را تحریک میکنند.این همان اثری است که اسیدهای امینه در تحریک ترشح انسولین دارند.لذا در این مورد پاسخ های گلوکاگون و انسولین مخالف یکدیگر نیستند.اهمیت اثر تحریکی اسیدهای امینه برترشح گلوکاگون ان است که دراین حال گلوکاگون موجب پیشبرد تبدیل سریع اسیدهای امینه به  گلوکز شده و به این ترتیب گلوکز باز هم بیشتری را در دسترس بافت ها قرار میدهد. فعالیت عضلانی ترشح گلوکاگون را تحریک می کند-درفعالیت عضلانی طاقت فرسا غلظت گلوکاگون خون غالبا 4تا 5برابر افزایش پیدا میکند اما علت این امر درک نشده زیرا غلظت گلوکز خون الزاما سقوط نمیکند با این وجود یک اثر مفید گلوکاگون ان است که از کاهش غلظت گلوکز خون جلوگیری میکند. یکی از عواملی که ممکن است ترشح گلوکاگون را در فعالیت عضلانی افزایش دهد افزایش غلظت اسیدهای امینه در گردش خون است.عوامل دیگر از قبیل تحریک عصبی اوتونومیک جزایر لانگرهانس نیز ممکن است نقشی بازی کنند. سوماتوستاتین ترشح گلوکاگون و انسولین را مهار می کند سلول های دلتای جزایر لانگرهانس هورمون سوماتوستاتین را ترشح میکنند که پلی پپتیدی محتوی 14 اسید امینه با نیمه عمر فوق العاده کوتاه فقط 3دقیقه در گردش خون است.تقریبا تمام عواملی که در ارتباط با خوردن غذا هستند ترشح سوماتوستاتین را تحریک میکند.این عوامل عبارتند از :1-افزایش غلظت گلوکز خون 2-افزایش اسیدهای امینه 3-افزایش اسیدهای چربی و4-افزایش غلظت چندین هورمون  گوارشی که در پاسخ به خوردن غذا از قسمت فوقانی لوله گوارش ازاد میشوند. سوماتوستاتین به نوبه خود اثرات مهاری متعددی به شرح زیر دارد: 1.                       سوماتوستاتین به طور موضعی در داخل خود جزایر لانگر هانس عمل کرده و ترشح هم انسولین و هم گلوکاگون را پایین می اورد. 2.                       سوماتوستاتین حرکات معده ،دوازدهه و کیسه صفرا را کاهش میدهد. 3.                       سوماتوستاتین هم ترشح و هم جذب را در لوله گوارش کاهش میدهد. با قرار دادن کلیه این اطلاعات در کنار یکدیگر پیشنهاد شده که نقش اصلی سوماتوستاتین طولانی کردن مدت زمانی است که مواد غذایی در طی ان در بدن همانندسازی میشوند.همزمان با ان اثر سوماتوستاتین در تضعیف ترشح انسولین و گلوکاگون ، مصرف غذاهای جذب شده توسط بافت ها را کاهش میدهد و به این ترتیب از تمام شدن سریع غذاها جلوگیری میکند و لذا غذاهارا در طی مدت زمان طولانی تری در اختیار بافت ها قرار میدهد. باید به یاد اورد که سوماتوستانین همان ماده شیمیایی موسوم به هورمون مهار کننده هورمون رشد است که در هیپوتالاموس ترشح میشود و ترشح هورمون رشد غده هیپوفیز قدامی را سرکوب میکند. خلاصه ی تنظیم غلظت گلوکز خون درشخص طبیعی غلظت گلوکز خون در محدودی باریکی معمولا بین 80 تا 90 میلی گرم در دسی لیتر هرروز صبح قبل از صرف صبحانه در شخص ناشتا کنترل میشود.این غلظت در حدود ساعت اول بعد از مصرف یک وعده غذا به 120 تا 140 میلی گرم در دسی لیتر خون افزایش میابد اما سیستم های فیدبکی برای کنترل گلوکز خون غلظت گلوکز را به سرعت معمولا در ظرف 2ساعت بعد از اخرین جذب کربوهیدارت ها به حد طبیعی باز میگردانند.برعکس دربی غذایی عمل گلوکونئوژنزی کبد گلوکز مورد نیاز برای حفظ غلظت در حد ناشتا  را تامین میکند. مکانیسم های لازم برای بدست اوردن یک چنین درجه ی بالایی از کنترل به طور خلاصه عبارتند از : 1.                       کبد به عنوان یک سیستم بافری مهم برای گلوکز خون عمل میکند به این معنی که هنگامی که گلوکز خون به دنبال صرف یک وعده غذا تا غلظت زیادی بالا میرود میزان ترشح انسولین نیز افزایش میابد و تا دو سوم گلوکز جذب شده از روده تقریبا بلافاصله به شکل گلیکوژن در کبد ذخیره میشود.سپس در طی ساعات بعد که هم غلظت گلوکز خون و هم میزان ترشح انسولین سقوط میکند کبد مجددا گلوکز را به داخل خون ازاد میکند.کبد به این وسیله نوسانات غلظت گلوکز خون را به یک سوم انچه در غیر این صورت وجود داشت کاهش میدهد.درحقیقت در بیماران مبتلا به بیماری های وخیم کبدی حفظ غلظت گلوکز خون در یک محدوده ی باریک تقریبا غیرممکن میشود. 2.                       هم انسولین و هم گلوکاگون به عنوان سیستم های کنترل کننده ی فیدبکی مهم برای حفظ یک غلظت طبیعی گلوکز خون عمل میکند.هنگامی که غلظت گلوکز خون بیش از اندازه بالا میرود انسولین ترشح میشود و انسولین به نوبه ی خود موجب میشود که غلظت گلوکز خون به سوی حدطبیعی کاهش یابد.برعکس کاهش گلوکز خون ترشح گلوکاگون را تحریک میکند و انگاه گلوکاگون در جهت مخالف عمل کرده و گلوکز خون را به سوی مقدار طبیعی افزایش میدهد.دربیشتر حالات طبیعی مکانیسم فیدبکی انسولین چندین برابر مهمتر از مکانیسم گلوکاگون است اما در موارد بی غذایی یا مصرف بیش از اندازه گلوکز در جریان فعالیت عضلانی و سایر شرایط استرس زا مکانیسم گلوکاگون نیز اهمیت پیدا میکند. 3.                       همچنین در هیپوگلیسمی شدید یک اثر مستقیم غلظت پایین گلوکز خون بر هیپوتالاموس سیستم عصبی سمپاتیک را تحریک میکند.انگاه اپی نفرین ترشح شده از غدد فوق کلیوی به نوبه خود موجب ازاد شدن باز هم بیشتر گلوکز از کبد میشود.این عمل نیز به حفاظت در برابر هیپو گلیسمی شدید کمک میکند. 4.                       سرانجام در طی ساعت ها  و روزهای بعد هم هورمون رشد و هم کورتیزول در پاسخ به هیپو گلیسمی طولانی ترشح میشوند و هر دوی انها میزان مصرف گلوکز به وسیله ی قسمت اعظم سلول های بدن را کاهش میدهند و به جای ان به مقادیر بیشتر مصرف چربی تبدیل میکنند.این عمل نیز به بازگرداندن غلظت گلوکز خون به سوی طبیعی کمک میکنند. ممکن است این پرسش مطرح شود که چرا حفظ یک غلظت ثابت گلوکز خون اهمیت دارد به ویژه انکه بیشتر بافت ها میتوانند در غیاب گلوکز از چربی ها و پروتئین ها برای انرژی استفاده کنند؟پاسخ این پرسش ان است که گلوکز تنها ماده غذایی است که به طور طبیعی میتواند به مقدار کافی به وسیله ی مغز،شبکیه و اپیتلیوم زایای غدد برای تامین بهینه ی انرژی بهینه ی انها مورد استفاده قرار گیرد.بنابراین حفظ غلظت گلوکز خون در یک غلظت به اندازه کافی بالا جهت تامین این تغذیه ضروری اهمیت دارد. قسمت اعظم گلوکزی که در مرحله ی بین غذاها از طریق گلوکونئوژنز تشکیل میشود برای متابولیسم مغز به مصرف میرسد.درواقع مهم این است که لوزالمعده در این مدت انسولین ترشح نکند زیرا در غیراین صورت کلیه ذخایر اندک گلوکز که در دستری قرار دارند وارد عضلات و سایر بافت های محیطی شده و مغز را بدون یک منبع غذایی باقی خواهند گذاشت. باز هم مهم است که گلوکز خون به چهار دلیل بیش از اندازه بالا نرود:1-گلوکز مقدار زیادی فشار اسمزی در مایع خارج سلولی اعمال میکند و در صورتی که غلظت گلوکز خون تا مقادیر بیش از حد بالا رود این امر میتواند موجب دزید را تاسیون سلولی قابل ملاحظه ای گردد.2-غلظت بیش از اندازه زیاد گلوکز موجب دفع گلوکز در ادرار میشود.3-دفع گلوکز در ادرار موجب دیورز اسمزی در کلیه ها میشود که میتواند بدن را از مایعات و الکترولیت های ان تهی کند.4-افزایش دراز مدت در گلوکز خون ممکن است موجب اسیب در بسیاری از بافت ها و به ویژه در رگ های خونی شود.اسیب رگی که با دیابت قندی کنترل نشده همراه است منجر به افزایش خطر حمله قلبی،سکته مغزی،مرحله نهایی بیماری های کلیوی و کوری شود. دیابت قندی دیابت قندی یک سندروم اختلال متابولیسم کربوهیدرات ، چربی و پروتئین است که توسط یا فقدان ترشح انسولین یا کاهش حساسیت بافت ها به انسولین به وجود میاید.2نوع عمومی از دیابت قندی وجود دارند: 1.                       دیابت نوعI که دیابت قندی وابسته به انسولین(IDDM)نیز نامیده میشود در اثر فقدان ترشح انسولین به وجود میاید. 2.                       دیابت نوعII که دیابت قندی غیروابسته به انسولین(NIDDM)نیز نامیده میشود در اثر کاهش حساسیت بافت های هدف به اثرات متابولیک انسولین به وجود میاید.از این کاهش حساسیت به انسولین غالبا تحت عنوان مقاومت به انسولین نام برده میشود. درهر دو نوع دیابت قندی متابولیسم تمام مواد غذایی دچار تغییر میشوند.اثر پایه ای فقدان انسولین یا مقاومت به انسولین روی متابولیسم گلوکز جلوگیری از برداشت و مصرف کارامد گلوکز توسط قسمت اعظم سلول های بدن به استثنای سلول های مغز است.درنتیجه غلظت گلوکز خون افزایش میابد،مصرف سلولی گلوکز به طور متزایدی به مقادیر پایین سقوط میکند و مصرف چربی ها و پروتئین ها افزایش میابد. دیابت نوعI-فقدان تولید انسولین توسط سلول های بتای لوزالمعده اسیب سلول های بتای لوزالمعده یا بیماری هایی که تولید انسولین را مختل میکنند میتوانند منجر به دیابت نوع I شوند.عفونت های ویروسی یا اختلالات خود ایمنی ممکن است در انهدام سلول های بتا در بسیاری از بیماران مبتلا به دیابت نوعI دخالت داشته باشند.اگرچه توارث نیز نقش عمده ای در تعیین مستعد بودن سلول های بتا برای انهدام توسط این عوامل مهاجم بازی میکند.در بعضی موارد ممکن است یک تمایل ارثی برای دژنراسیون سلول های بتا حتی بدون هرگونه عفونت یا بیماری خود ایمنی وجود داشته باشد. شروع معمولی دیابت نوع I در حدود سن 14سالگی در امریکا به وجود میاید و به این دلیل غالبا دیابت قندی نوجوانی نامیده میشود.دیابت نوع Iممکن است به طور بسیار ناگهانی یا در طی مرحله چند روزه یا چند هفته با سه عارضه اصلی به وجود اید:1-افزایش گلوکز خون2-افزایش مصرف چربی برای تولید انرژی و تشکیل کلسترول توسط کبد و3-تهی شدن پروتئین های بدن غلظت گلوکز خون تا سطح بسیار بالایی در دیابت قندی بالا میرود-فقدان انسولین کارایی مصرف گلوکز محیطی را کاهش میدهد و تولید گلوکز را تشدید میکند و گلوکز پلاسما را به 300تا 1200میلی گرم در 100میلی لیتر بالا میبرد.انگاه غلظت افزایش یافته ی گلوکز خون اثرات متعددی در سراسر بدن دارد. افزایش گلوکز خون موجب دفع گلوکز در ادرار میشود- غلظت بالای گلوکز خون موجب میشود که گلوکز بیشتری از انچه میتواند بازجذب شود به داخل توبول ها فیلتره گردد و گلوکز اضافی به داخل ادرار میریزد.این عمل در حال طبیعی هنگامی به وجود می اید که غلظت گلوکز خون از 180میلی گرم در100میلی لیتر بالا رود که سطحی است که استانه ی خونی برای ظاهر شدن گلوکز در ادرار نامیده میشود.هنگامی که غلظت گلوکز خون به 300تا500میلی گرم در 100میلی لیتر بالا میرود-که ارقام شایعی در افراد مبتلا به دیابت قندی شدید هستند-100گرم یا بیشتر از گلوکز میتواند در هرروز به داخل ادرار دفع گردد. افزایش گلوکز خون موجب دزیدراتاسیون میشود-غلظت  های بسیار بالای گلوکز خون(گاهی به زیادی 8تا 10 برابر مقدار طبیعی در دیابت درمان نشده شدید) میتواند موجب دزید راتاسیون شدید سلولی در سراسر بدن شود.این دزیدراتاسیون قسمتی به این علت به وجود میاید که گلوکز به اسانی از طریق منافذ غشا به داخل سلول ها انتشار نمیابد و افزایش فشار اسمزی در مایعات خارج سلولی موجب انتقال اسمزی اب به خارج از سلول ها میگردد. علاوه بر اثر دزیدراته کننده ی سلولی مستقیم غلظت بیش از حد گلوکز دفع گلوکز در ادرار موجب دیورز اسمزی مشود.یعنی اثر اسمزی گلوکز در توبول های کلیوی بازجذب توبولی مایع را به مقدار زیادی کاهش میدهد.اثر کلی دفع حجیم مایع در ادرار است که موجب دزیدراتاسیون مایع خارج سلولی میشود که به نوبه خود موجب دزید را تاسیون جبرانی مایع داخل سلولی به دلایلی میشود.به این ترتیب، پلی اوری (دفع بیش از حد ادرار)دزیدراسیون داخل سلولی و خارج سلولی وافزایش تشنگی نشانه های کلاسیک دیابت به شمار میرود. غلظت بالای مزمن گلوکز موجب اسیب بافتی میشود-هنگامی که غلظت گلوکز خون در دیابت قندی در طی مدت های طولانی به طور ضعیفی کنترل میشود رگ های خونی در بافت های متعددی در سراسر بدن شروع به عمل غیرطبیعی کرده و دچار تغییرات ساختاری میشوند که منجر به تامین جریان خون ناکافی به بافت ها میشود.این عمل به نوبه ی خود منجر به افزایش خطر حمله قلبی، سکته مغزی،بیماری کلیوی پیشرفته تا اخرین مرحله، رتینوپاتی و کوری و ایسکمی و گانگر دست و پا میشود غلظت بالای مزمن گلوکز همچنین موجب اسیب در بسیاری از بافت های دیگر میشود.به عنوان مثال نوروپاتی محیطی، یعنی عمل غیرطبیعی اعصاب محیطی و اختلال عصبی اوتونوبیک عوارض فراوان دیابت قندی مزمن درمان نشده هستند.این اختلالات میتوانند منجر به مختل شدن رفلکس های قلبی و عروقی ، مختل شدن کنترل مثانه، کاهش حس ها در انتها ها و سایر نشانه های اسیب عصبی محیطی گردند. مکانیسم های دقیقی که موجب اسیب بافتی در دیابت میشوند به خوبی درک نشده اند اما احتمالا با دخالت اثرات متعدد غلظت های بالای گلوکز و سایر اختلالات متابولیک روی پروتئین های سلول های اندوتلیال و سلول های عضله ی صاف رگی و نیز سایر بافت ها به انجام میرسند.علاوه بر ان هیپر تانسیون که به طور ثانویه نسبت به اسیب کلیوی به وجود میاید و اتروسکلروز که به طور ثانویه نسبت به متابولیسم غیرطبیعی چربی به وجود میاید، غالبا در بیماران مبتلا به دیابت ایجاد میشوند و اسیب بافتی ناشی از گلوکز بالا رفته را چند برابر میکنند. دیابت قندی موجب افزایش مصرف چربی ها و اسیدوز متابولیک میشود- تغییر از متابولیسم کربوهیدرات به متابولیسم چربی در ازاد شدن اسیدهای کتونی از قبیل اسید استواستیک و اسید بتا-هیدروکسی بوتیریک به داخل پلاسما را سریعتر از ان چه بتوانند توسط سلول های برداشت و اکسیده شوند افزایش می دهد.درنتیجه بیمار  از زیادی اسیدهای کنونی دچار اسیدوز متابولیک می شود که همراه با دزیدراتاسیون ناشی از تشکیل بیش از حد ادرار میتواند موجب اسیدوز وخیم گردد.این حالت به سرعت منجر به اغمای دیابتی و مرگ می شود مگر این که به فوریت با مقادیر زیادی انسولین درمان گردد.تمام جبرانهای فیزیولوژیک معمولی که در اسیدوز متابولیک ایجاد می شوند در اسیدوز دیابتی به وجود می ایند که شامل نفس کشیدن سریع و عمیق هستند که موجب افزایش دفع کربن دی اکسید می شود و این امر اسیدوز را بافری می کند اما همچنین ذخایر بیکربناتی مایع  خارج سلولی را تهی میسازد.کلیه ها با کاهش دادن دفع بیکربنات و تولید بیکربنات و  جدید که مجددا به مایع خارج سلولی اضافه میشود این حالت را جبران میکنند. اگرچه اسیدوز فقط در شدیدترین موارد دیابت کنترل نشده به وجود می اید،هنگامی که ph خون به زیر 0.7 سقوط میکند اغمای دیابتی و مرگ میتوانند در ظرف چند ساعت به وجود ایند. زیادی مصرف چربی در کبد که در طی یک مرحله ی زمانی طولانی به وجود می اید موجب مقادیر زیادی کلسترول در خون و افزایش رسوب کلسترول در دیواره های شریانها میشود.این امر منجر به ارتریوسکروز شدید و سایز ضایعات رگی میشود که قبلا شرح داده شدند. دیابت موجب تهی شدن پروتئین های بدن میشود-عدم مصرف گلوکز برای انرژی منجر به افزایش مصرف و کاهش ذخیره شدن پروتئین ها علاوه بر چربی ها میگردد.بنابراین شخص مبتلا به دیابت قندی شدید درمان نشده، با وجود خوردن مقادیر زیاد غذا(پلی فاژی)دچار از دست رفتن سریع وزن بدن و استنی یا ضعف (فقدان انرژی)خواهد شد.بدون درمان این اختلالات دیابتی میتواند در ظرف چند هفته موجب از دست رفتن شدید بافت های بدن و مرگ میشوند. دیابت نوعII-مقاومت به اثرات متابولیک انسولین دیابت نوعII بسیار شایع تر از نوعI بوده و مسئول حدود 90درصد تمام موارد دیابت است.درقسمت اعظم موارد،شروع دیابت نوع II بعد از سن 40سالگی و غالبا و بین سنین 50تا 60 سالگی است و دیابت به تدریج ایجاد میشود.بنابراین از این سندروم غالبا به عنوان دیابت با شروع در افراد بالغ نام برده میشود در سالهای اخیر افزایش مداومی در تعداد افراد جوانتر بعضی کمتر از 20سال ،مبتلا به دیابت نوعII وجود داشته است.این روند به نظر میرسد که به طور عمده در ارتباط با افزایش شیوع چاقی باشد که مهمترین عامل خطرزا برای دیابت نوع II در کودکان و نیز در افراد بالغ به شمار میرود. چاقی،مقاومت به انسولین و سندروم متابولیک معمولا قبل از پیدایش دیابت نوع II وجود دارد-دیابت نوعIIبر خلاف دیابت نوعI با افزایش غلظت پلاسمایی انسولین(هیپرانسولینمی)همراه است.این افزایش یک پاسخ جبرانی توسط سلول های بتای لوزالمعده به کاهش حساسیت بافت های هدف نسبت به اثرات متابولیک انسولین یعنی حالت موسوم به مقاومت به انسولین است.کاهش حساسیت به انسولین مصرف و ذخیره ی کربوهیدرات ها را مختل کرده و گلوکز خون را بالا میبرد و یک افزایش جبرانی در ترشح انسولین را تحریک میکند. برقراری  مقاومت به انسولین و اختلال متابولیسم گلوکز معمولا یک روند تدریجی است و با زیاد شدن بیش از حد وزن و چاقی شروع میشود. اما مکانیسمی که چاقی را با مقاومت به انسولین ارتباط میدهد هنوز معلوم نیست. بعضی بررسی ها پیشنهاد میکنند که رسپتورهای انسولینی کمتری به ویژه در عضلات اسکلتی، کبد و بافت چربی در افراد چاق نسبت به افراد لاغر وجود دارد.اما به نظر میرسد که قسمت اعظم مقاومت به انسولین ناشی از ناهنجاری های مسیرهای سیگنال دهنده است که فعال شدن رسپتور رابه اثرات متعدد سلولی ارتباط میدهند.اختلال این ارتباط به نظر میرسد که رابطه نزدیکی با اثرات سمی تجمع لیپیدها در بافت هایی از قبیل عضله ی اسکلتی و کبد به طور ثانویه نسبت به افزایش بیش از حد وزن داشته باشد. مقاومت به انسولین بخشی از یک توالی اختلالاتی است که غالبا سندروم متابولیک نامیده میشود.بعضی از مشخصات سندروم متابولیک عبارتند از:1-چاقی به ویژه تجمع چربی در شکم 2-مقاومت به انسولین 3-هیپرگلیسمی در حالت ناشتا 4-اختلالات لیپیدها از قبیل افزایش تری گلیسریدهای خون و کاهش لیپوپرتئین- کلسترول با دانسیته ی بالا و5-هیپرتانسوین.تمام مشخصات سندروم متابولیک ارتباط تنگاتنگی با افزایش بیش از حد وزن دارد به ویژه هنگامی که با تجمع بافت چربی در حفره شکم در اطراف اندام های احشایی همراه باشد. نقش مقاومت به انسولین در کمک به ایجاد بعضی از اجزای سندروم متابولیک روشن نیست اگرچه روشن است که مقاومت به انسولین علت اصلی افزایش غلظت گلوکز خون است.یکی از عواقب نامطلوب عمده سندروم متابولیک بیماری قلبی عروقی شامل اتروسکلروز و اسیب بافت های مختلف در سراسر بدن است.چندین ناهنجاری متابولیک توام با این سندروم از عوامل خطرزا برای بیماری های قلبی عروقی به شمار میروند.و مقاومت به انسولین شخص را نسبت به ابتلا به دیابت نوعII مستعد میسازد که ان نیز یک علت عمده ی بیماری های قلبی عروقی به شمار میرود. سایر عواملی که میتوانند موجب مقاومت به انسولین و دیابت نوعII شوند-اگرچه بیشتر بیماران مبتلا به دیابت نوعII اضافه وزن یا تجمع قابل ملاحظه چربی در احشا دارند، مقاومت به انسولین شدید و دیابت نوعII میتواند همچنین در نتیجه سایر حالات اکتسابی یا ژنتیکی که عمل انسولین را دربافت های محیطی مختل میکنند ایجاد شوند. تشکیل بیش از حد گلوکوکورتیکوئیدها(سندروم کوشینگ)یا هورمون رشد (اکرومگالی)نیز حساسیت بافت های مختلف نسبت به اثرات متابولیک انسولین را کاهش داده و میتواند منجر به بروز دیابت قندی شود.علل ژنتیکی چاقی و مقاومت به انسولین در صورتی که به اندازه کافی شدید باشند نیز میتوانند منجر به دیابت نوع II و بسیاری از مشخصات دیگر سندروم متابولیک شامل بیماری های قلبی عروقی شوند. بروز دیابت نوعII در جریان مقاومت به انسولین طولانی-در مقاومت به انسولین طولانی وشدید حتی مقادیر افزایش یافته انسولین برای حفظ تنظیم طبیعی گلوکز کافی نیستند.درنتیجه هیپرگلیسمی متوسط بعد از خوردن کربوهیدرات ها در مراحل اولیه بیماری به وجود میاید. در مراحل بعدی دیابت نوعII سلول های بتای لوزالمعده خسته میشوند و قادر نیستند مقدار کافی انسولین به ویژه قبل از انکه شخص یک وعده غذای پرکربوهیدارت میخورد تولید کند تا از هیپرگلیسمی شدیدتر جلوگیری کنند. بعضی از افراد چاق اگرچه مقاومت بارز به انسولین و افزایش های بزرگتر از طبیعی در گلوکز خون بعد از خوردن یک وعده غذا دارند هیچ گاه دیابت قندی قابل ملاحظه ی بالینی پیدا نمیکنند.ظاهرا لوزالمعده در این افراد مقدار کافی انسولین تولید میکند تا از اختلالات شدید در متابولیسم گلوکز جلوگیری میکند.اما در سایر بیماران لوزالمعده به طور عمده براثر ترشح مقادیر زیاد انسولین از پای در میاید و دیابت قندی کامل ایجاد میشود.بعضی مطالعات پیشنهاد میکنند که عوامل ژنتیکی نقش مهمی در تعیین این موضوع دارند که لوزالمعده یک فرد میتواند برون ده بالای انسولین را در طی سالهای متمادی که برای اجتناب از اختلالات شدید متابولیسم گلوکز در دیابت نوع II مورد نیاز است ادامه دهد یا خیر. در موارد زیادی دیابت نوع IIرا میتوان به طور موثر لااقل در مراحل اولیه توسط محدود کردن کالری و کاهش وزن درمان کرد و تجویز انسولین خارجی مورد نیاز نیست.دارو های ازقبیل تیازولیدین دیونها و متفورمین که حساسیت به انسولین را افزایش میدهند یا داروهایی از قبیل سولفونیل اوره ها که موجب افزایش ازاد شدن انسولین توسط لوزالمعده میشوند را نیز میتوان به کار برد اما در مراحل بعدی دیابت نوعII، تجویز انسولین غالبا برای کنترل پلاسما مورد نیاز است. فیزیولوژی تشخیص دیابت روش های عادی برای تشخیص دیابت برپایه ی ازمایش های شیمیایی مختلف ادرار و خون استوار هستند. قند ادرار-ازمایش های ساده کلینیکی یا ازمایش های پیچیده تر کمیتی ازمایشگاهی را میتوان برای تعیین مقدار گلوکز دفع شده در ادرار به کار برد.به طور کلی شخص طبیعی مقدار غیرقابل کشفی گلوکز در ادرار دفع میکند.درحالیکه شخص دیابتی به نسبت شدت بیماری و مقدار کربوهیدراتی که میخورد مقدار کم یا زیادی گلوکز در ادرار دفع میکند. غلظت گلوکز و انسولین در حالت ناشتا-غلظت گلوکز ناشتای خون در صبح زود به طور طبیعی 80 تا 90 میلی گرم در دسی لیتر است و 110میلی گرم در  دسی لیتر به عنوان حداکثر طبیعی درنظر گرفته میشود.غلظت گلوکز ناشتای خون در بالای این رقم غالبا نشان دهنده ی دیابت قندی است. در دیابت نوعI،غلظت های انسولین پلاسما در جریان ناشتا بودن و حتی بعد از خوردن یک وعده غذا بسیار پایین یا غیر قابل کشف هستند.در دیابت نوعII غلظت انسولین پلاسما ممکن است چندین برابر بالاتر از طبیعی باشد و بعد از خوردن یک بار گلوکز استاندارد در ازمایش تحمل گلوکز معمولا تا حد بیشتری افزایش میابد. تست تحمل گلوکز-هنگامی که شخص طبیعی ناشتا یک گرم گلوکز به ازای هر کیلو گرم وزن بدنش میخورد غلظت گلوکز خونش از حدود 90 میلی گرم در دسی لیتر به حدود 120 تا 140 میلی گرم در دسی لیتر بالا میرود و سپس در ظرف حدود 2ساعت مجددا به زیر حد طبیعی سقوط میکند. درشخص دیابتی غلظت ناشتای گلوکز خون تقریبا همیشه بالاتر از 110میلی گرم در دسی لیتر و غالبا بالاتر از 140میلی گرم در دسی لیتر است.همچنین تست تحمل گلوکز تقریبا همیشه غیر طبیعی است.افراد دیابتی پس از خوردن گلوکز یک افزایش بسیار زیادتری در غلظت گلوکز خون نسبت به طبیعی نشان میدهند.غلظت گلوکز خون فقط بعد از 4تا 6ساعت به مقدار کنترل سقوط میکند و علاوه بر ان به زیر مقدار کنترل سقوط نمیکند این سقوط اهسته منحنی و سقوط نکردن ان به زیر مقدار کنترل شده نشان میدهد که یا 1-افزایش طبیعی در ترشح انسولین بعد از خوردن گلوکز به وجود نمیاید یا 2-کاهش حساسیت به انسولین وجود دارد.برپایه یک چنین منحنی میتوان دیابت قندی را تشخیص داد و دیابت نوعI  و نوعII را میتوان از یکدیگر توسط تعیین انسولین پلاسما تمیز داد به این ترتیب که انسولین پلاسما در دیابت نوع I با این یا غیرقابل کشف و در دیابت نوعII افزایش یافته است. نفس استونی-مقدار کمی از اسیداستواستی در خون که در دیابت شدید فوق العاده افزایش میابد به استون تبدیل میشود.استون یک ماده مایع فرار است و در هوای بازدمی به صورت بخار در میاید.در نتیجه به کرات میتوان دیابت قندی را صرفا با استشمام بوی استون در نفس بیمار تشخیص داد.اسیدهای ستونی را نیز میتوان به رو های شیمیایی در ادرار تشخیص داد و تعیین مقدار انها به تعیین شدت دیابت کمک میکند.اما باید دانست که در مراحل اولیه ی دیابت نوعII اسیدهای ستونی معمولا به مقدار زیاد تولید نمیشوند ولی هنگامی که مقاومت به انسولین بسیار شدید میشود و افزایش شدید مصرف چربی برای تولید انرژی وجود دارد در این حال اسیدهای ستونی در افراد مبتلا به دیابت نوع II تولید میشوند. درمان دیابت تئوری درمان دیابت قندی نوعI تجویز مقدار کافی انسولین است به طوری که بیمار تا حد ممکن دارای متابولیسم نزدیک به طبیعی کربوهیدرات ها، چربی ها و پروتئین ها باشد.انسولین به چندین شکل وجود دارد.انسولین معمولی دارای مدت عملی است که 3تا8ساعت طول میکشد در حالیکه سایر انواع انسولین به اهستگی از محل تزریق جذب میشوند و  لذا اثرشان از 10 تا 48 ساعت طول میکشد.به طور معمول یک تزریق واحد از یکی از انسولین های با اثر طولانی در هر روز به شخص مبتلا به دیابت شدید نوعI داده میشود تا متابولیسم کلی کربوهیدرات ها را در سراسر روز افزایش دهد.سپس مقادیر اضافی در انسولین در مواقعی از روز که غلظت گلوکز خون شخص تمایل به  بالا رفتن بیش از حد دارد(از قبیل هنگام صرف غذا)تزریق میشود به این ترتیب برای هر بیمار یک روش درمان انفرادی تعیین میگردد. در افراد دچار دیابت نوع II معمولا رژیم گرفتن و ورزش جهت کم کردن وزن و معکوس کردن مقاومت به انسولین توصیه میشود.اگر این کار با شکست رو به رو شود میتوان داروهایی که حساسیت به انسولین را افزایش میدهند یا افزایش تولید انسولین توسط لوزالمعده را تحریک میکنند تجویز کرد.اما با این وجود در بسیاری از بیماران باید انسولین خارجی جهت تنظیم گلوکز خون مصرف شود. در گذشته انسولین مورد استفاده برای درمان از لوزالمعده های حیوانی گرفته میشد اما انسولین انسانی که توسط روند recombinant DNA تهیه میشود به طور وسیعی مورد استفاده قرار گرفته است زیرا بسیاری از بیماران دچارایمنی و حساسیت نسبت به انسولین حیوانی میشوند که به این ترتیب موثر بودن ان را محدود میسازد. رابطه ی درمان با ارتریوسکلروز-بیماران دیابتی به طور عمده به علت زیادی غلظت کلسترول و سایر لیپیدها در خونشان بسیار اسانتر از افراد طبیعی دچار اتروسکلروز،ارتریوسکلروز،بیماران شدید کورونری قلب و ضایعات متعدد گردش خون مویرگی می شوند.درواقع شخصی که در سراسر دوران کودکی دچار دیابت بوده و بیماری او به خوبی کنترل نشده باشد به احتمال زیاد در اوایل دوران بلوغ براثر بیماری قلبی می میرد. در دوران اولیه ی درمان دیابت این تمایل وجود داشت که کربوهیدرات رژیم کاهش داده شود تا نیاز به انسولین به حداقل برسد.این روش غلظت قند خون را در حد طبیعی حفظ میکرد و دفع گلوکز در ادرار را تضعیف می کرد اما از بروز بسیاری از اختلالات متابولیسم چربی جلوگیری نمی کرد.در نتیجه ،امروزه تمایل بر این است که به شخص رژیم کربوهیدراتی تقریبا طبیعی داده شود و سپس همزمان با ان مقدار زیاد کافی انسولین برای متابولیزه کردن کربوهیدرات تزریق گردد.این عمل میزان متابولیسم چربی را کاهش داده و غلظت زیاد کلسترول را پایین می اورد. چون عوارض دیابت از قبیل ارتریوسکلروز،افزایش شدید حساسیت به عفونت،رتینوپاتی دیابتی، اب مروارید،هیپرتانسیون و بیماری مزمن کلیوی ارتباط نزدیکی با غلظت لیپیدهای خون علاوه بر غلظت گلوکز خون دارند، بیشتر پزشکان از داروهای پایین اورنده ی لیپیدها نیز برای کمک به جلوگیری از این عوارض استفاده میکنند. انسولینوما-هیپرانسولینیسم تولید بیش از حد انسولین اگرچه بسیار نادرتر از دیابت است اما گاهی از یک ادنوم یک جزایر لانگرهانس به وجود میاید.حدود 10 تا 15 درصد این ادنومها بدخیم بوده و گاهی متاستازها از جزایر لانگرهانس در سراسر بدن منتشر میشوند و موجب تولید فوق العاده زیاد انسولین بوسیله ی سرطانهای اولیه و متاستاتیک می گردند.در واقع ،برای جلوگیری از هیپوگلیسمی در بعضی از این بیماران تجویز بیش از هزارگرم گلوکز در 24ساعت بوده است. شوک انسولینی و هیپوگلیسمی-همان طور که قبلا تاکید شد سیستم عصبی مرکزی به طور طبیعی عملا تمام انرژی خود را از متابولیسم گلوکز تامین میکند و انسولین برای این مصرف گلوکز ضروری نیست.اما در صورتی که غلظتهای بالای انسولین موجب شود که غلظت گلوکز خون به مقادیر پایینی سقوط کند، متابولیسم عصبی مرکزی تضعیف میگردد.در نتیجه،دربیماران مبتلا به تومورهای ترشح کننده ی انسولین یا در بیماران دیابتی که مقدار بیش ازاندازه ای انسولین به خودتزریق میکنند ممکن است سندروم موسوم به شوک انسولینی به شرح زیر به وجود اید. به تدریج که غلظت گلوکز خون به محدوده ی 50 تا 70 میلی گرم در دسی لیتر سقوط میکند سیستم عصبی مرکزی به طور معمول کاملا تحریک پذیر میشود زیرا این درجه از هیپرگلیسمی فعالیت نورونها را حساس می سازد.گاهی انواع مختلف توهمات به وجود می ایند اما بیشتر از ان،بیمار صرفا احساس ناراحتی عصبی فوق العاده شدید میکند وسراسر بدنش به لرزش درمیاید و دچار تعریق فراوانی می گردد.به تدریج که غلظت گلوکز خون به 20 تا 50 میلی گرم در دسی لیتر سقوط میکند، تشنجات کلونیک و بی هوشی ممکن است به وجود اید.به تدریج که غلظت گلوکز باز هم کمتر میشود تشنجات قطع شده و فقط حالت اغما باقی می ماند.درواقع گاهی تشخیص بین اغمای دیابتی در نتیجه ی اسیدوز ناشی از فقدان انسولین و اغمای هیپوگلیسمی ناشی از زیادی انسولین با مشاهده ی ساده بالینی دشوار است.نفس استونی و تنفس سریع و عمیق که در اغمای دیابتی دیده میشوند در اغمای هیپوگلیسمیک وجود ندارند. درمان مناسب بیماری که دچار شوک هیپوگلیسمیک شده است تزریق داخل وریدی فوری مقدار زیادی گلوکز است.این عمل معمولا بیمار را در ظرف حدود یک دقیقه یا بیشتر از حالت اغما بیرون میاورد.همچنین،تجویز گلوکاگون(یا اپینفرین که اثر کمتری دارد) میتواند موجب گلوکونئوژنز در کبد شده و از این راه غلظت گلوکز خون را به طور فوق العاده سریع افزایش دهد.در صورتی که درمان بلافاصله انجام نشود اسیب دایمی سلولهای نورونی سیستم عصبی مرکزی غالبا به وجود میاید.   روش های ایجاد دیابت در موش:   1) جهت ايجاد ديابت از تزريق داخل صفاتي استرپتوزوتوسين به ميزان 50 ميلي گرم به ازاي هر كيلوگرم وزن بدن به همراه حامل سالين نرمال و به صورت تك دوز استفاده می شود. با اين روش 48 ساعت بعد از تزريق، ديابت در موش ها ايجاد گشته كه جهت تاييد آن، با ايجاد يك جراحت كوچك توسط لانست در دم حيوان، يك قطره خون روي نوار گلوكومتر منتقل و نتيجه توسط دستگاه گلوكومتر قرائت و قندخون بالاي mg/dl 300 بعنوان شاخص ديابتي شدن در نظر گرفته می شود.   2) از ماده آلوكسان مونوهيدرات به مقدار mg/kg 120 صورت تزريق داخل صفاقي استفاده  می شود. 72 ساعت بعد از تزريق با استفاده از لوله هاي هماتوكريت، خون محيطي از گوشه چشم جمع آوري میگردد و توسط دستگاه گلوكومتر خودكار گلوكز خون مورد سنجش قرارمیگیرد. رت هايي كه گلوكز خون آنها بيشتر از mg/dL 200 باشد در دسته مو شهاي ديابتي شده قرار داده میشوند.